破局创新，立足循证——甘露特钠上市后临床研究开启阿尔茨海默病治疗策略新纪元

全球首款靶向脑肠轴的原创阿尔茨海默病(AD)新药甘露特钠(GV-971)在III期临床试验中,成功展现出卓越的疗效和安全性,为甘露特钠在广泛的临床应用中奠定了坚实基础。因此,甘露特钠获得了中国药监局批准上市,纳入国家医保,并获得多项权威指南/共识推荐,成为认知障碍患者的优选治疗方案。

作为AD疾病修饰治疗(DMT)时代的领军者,甘露特钠在真实世界患者群体中疗效与安全性一直受到业界的密切关注。令人振奋的是,上市后临床研究结果为甘露特钠疾病修饰的独特疗效,以及逆转病程潜力提供了强有力的证据支持,弥合了临床实践指南/共识与临床决策之间的距离,进一步巩固了甘露特钠在认知障碍治疗领域的领先地位。

2024年6月14日,于北京举办的第二场"阿尔茨海默病临床治疗新策略论坛"上,甘露特钠上市后临床研究数据得到了全面而深入的解读。此次论坛由北京神经变性病学会主办,由北京大学第一医院王荫华教授和山东省立医院杜怡峰教授担任大会主席,特邀北京神经变性病学会会长李延峰教授、绿谷医药科技首席执行官(CEO)李金河博士致辞,在中日医院彭丹涛教授、中国医科大学附属第一医院曹云鹏教授和北京大学第三医院肖卫忠教授的主持下,来自美国内华达大学Jeffrey Cummings教授和甘露特钠主要研究者张靖博士从不同角度解读甘露特钠上市后临床研究的疗效、安全性数据和脑肠轴机制。吉林大学第一医院杨宇教授和航天中心医院万志荣教授从临床实践角度分享病例并进行经验交流。

在讨论环节中,首都医科大学附属北京天坛医院张巍教授担任主持人,Jeffrey  Cummings教授、张靖博士、杨宇教授和万志荣教授作为特邀嘉宾,与在场专家深入探讨了甘露特钠的临床用药策略。论坛吸引了120位AD领域顶尖临床专家参与,同时在线观众数量突破六万,彰显了论坛的广泛影响力和专业深度。

与会专家们高度认可甘露特钠上市后研究数据,并一致认为,对于曾经或正在使用常规治疗药物(SOC)AD患者,接受甘露特钠治疗的疗效优于仅使用SOC治疗;对于初治AD患者,优先推荐使用甘露特钠单药治疗;对于那些SOC不耐受或疗效不佳患者,目前也正在积极探索将治疗方案转为甘露特钠单药治疗的可行性。这一专业建议将为AD患者的有效诊疗提供更为科学的指导,帮助患者改善症状,并延缓甚至逆转病程。

从研发到上市后临床研究,多重力证夯实甘露特钠持续改善AD症状和逆转病程的证据链

美国内华达大学Jeffrey Cummings教授

在专题讲座“阿尔茨海默病治疗的进展及甘露特钠(GV-971)在临床治疗中的作用”中,美国内华达大学Jeffrey Cummings教授指出,AD治疗领域长期以来一直缺乏有效治疗方法。传统治疗药物大多局限于恢复大脑中神经递质水平,但这类药物通常只能暂时缓解症状,效果相对有限。

近年来,科研人员将研究方向转向了AD在大脑中可见的病理特征,即细胞外淀粉样斑块和细胞内tau蛋白缠结。尽管这些努力在理解AD发病机制上取得了进展,但现有的靶向Aβ抗体类药物在减轻AD患者负担和寻找根本解决方案方面,效果仍然不尽如人意。

相对而言,靶向神经炎症类AD药物发展迅猛。其中,甘露特钠通过脑肠轴机制以神经炎症为焦点,从注册临床试验到上市后临床研究大量积累的临床证据表明,甘露特钠在AD患者中展现出一致的独特疗效和安全性优势。

最新公布的上市后临床研究共纳入了3300例患者,其中长期治疗安全性研究纳入2500例患者,有效性研究纳入800例患者。这一庞大的样本量得到Jeffery Cummings教授认可,他强调这是迄今为止他所知的AD领域上市后临床研究最大的样本量,为甘露特钠在真实世界中的应用提供了强有力的数据支撑。

对于曾经接受或正在使用SOC治疗的轻中度AD患者,联用甘露特钠治疗1年后,认知功能评估量表ADAS-cog11较基线升高1.79分,MMSE量表较基线降低1.6分,日常生活能力量表ADCS-ADL评分较基线降低5.0分,且明显优于文献报道的仅使用SOC治疗患者。更为重要的是,对于从未接受SOC治疗的轻中度AD患者,使用甘露特钠单药治疗1年后,认知功能分别较基线改善0.83分(ADAS-cog11量表)和0.7分(MMSE量表),日常生活能力改善2.0分(ADCS-ADL量表),甘露特钠单药治疗明显优于使用甘露特钠联合SOC治疗(较基线分别依次改善1.79分、1.6分、5分),三个疗效性量表评估结果高度一致。

综上所述,研究结果提示甘露特钠在AD治疗中兼具改善症状和疾病修饰作用,其上市后临床研究充分验证了甘露特钠在长期治疗中良好的有效性和安全性,在老年人常见伴发疾病下及老年人常用药物合并使用不存在潜在安全性风险。基于这些鼓舞人心的研究结果,Jeffrey L. Cummings教授为临床医生提出了以下AD临床治疗策略建议:

1.单药治疗优选:对于首次就诊AD患者,推荐优选甘露特钠单药治疗。

2.联合治疗方案:对于正在接受SOC治疗的AD患者,建议联合甘露特钠治疗。

3.转换治疗方案:对于SOC不耐受或疗效不佳AD患者,建议改用甘露特钠单药治疗。如何安全有效地转换为甘露特钠单药治疗值得深入探讨。

甘露特钠疗效的深度解析,揭示脑肠轴机制的卓越之处

甘露特钠主要研究者张靖博士

接下来,甘露特钠主要研究者张靖博士深入探讨了“甘露特钠疗效亚层分析机制初探”。

根据最新的上市后临床数据结果显示,甘露特钠与SOC联用疗效优于SOC单用;更引人注目的是,对于既往未接受其他AD治疗药物的患者,甘露特钠单药能持续改善患者认知功能及生活能力,治疗96周后,用药组患者平均认知功能评分高于基线水平,并优于甘露特钠与SOC联合治疗组。这一结果进一步强调了甘露特钠具有改善症状和病程修饰的双重功效。

在深入探索其机制后,发现甘露特钠治疗后应答的患者肠道菌群发生了积极变化。具体而言,有益菌丰度显著增加,而条件致病菌的丰度则有所减少。随着治疗时间延长,这种对肠道菌群调节效果愈发明显,与临床疗效持续改善的趋势高度吻合。

此外,通过淀粉样蛋白正电子发射断层显像(PET)影像分析结果显示,AD患者在接受甘露特钠治疗1年后,脑内β淀粉样蛋白(Aβ)沉积量较基线呈下降趋势,特别是在甘露特钠单药治疗组中,患者脑内Aβ沉积量下降趋势更加明显。这一结果也显示了,甘露特钠对于脑内Aβ沉积这一AD病理因素的干预作用。

与会专家热议甘露特钠上市后临床研究:卓越疗效引领,用药新策略成焦点

讨论现场照片

在自由讨论环节,与会专家们围绕甘露特钠上市后临床研究数据和用药策略与四位演讲嘉宾展开了热烈交流。

美国内华达大学Jeffrey Cummings教授针对上市后研究数据分析特别指出,甘露特钠在AD治疗中兼具改善症状和疾病修饰作用,并且初治AD患者使用甘露特钠单药治疗后,脑内Aβ沉积量较基线呈下降趋势,这一发现与AD预防策略密切相关。他强调,鉴于Aβ病理改变在AD早期阶段就已经出现,甘露特钠在早期AD预防中的潜在应用前景不容忽视。Jeffrey Cummings教授为临床医生提出了以下AD临床治疗策略建议:对于首次就诊AD患者,推荐优选甘露特钠单药治疗。对于正在接受SOC治疗的AD患者,建议联合甘露特钠治疗。对于SOC不耐受或疗效不佳AD患者,建议改用甘露特钠单药治疗。如何安全有效地转换为甘露特钠单药治疗值得深入探讨。航天中心医院赵静教授指出,甘露特钠上市后临床研究数据纳入了3300例患者,并取得显著的效果。其中,甘露特钠单药治疗已呈现出病程逆转的趋势。特别值得注意的是,通过两个认知功能量表和一个日常生活能力量表的评估,均显示出了持续且稳定的改善,且这些评估高度一致,并与甘露特钠的三期临床试验数据相吻合。这进一步凸显甘露特钠相较于其他传统治疗药物展现出的显著优势。

山东大学齐鲁医院李怡教授提到,甘露特钠上市后临床研究结果数据给她留下深刻印象。特别是初诊患者使用甘露特钠单药治疗后疗效超越了联合SOC药物方案。在实际临床实践中,她的团队也观察到,轻度AD患者选择单用甘露特钠能够维持良好的疗效。这一发现与上市后临床研究数据高度一致,充分印证了甘露特钠作为初治首选单药治疗的显著疗效,为今后更加坚定地选择甘露特钠单药治疗提供了坚实的临床依据。

北京医院高平教授分享了她参与甘露特钠二期和三期临床试验的深刻体会,特别是在三期临床试验中,甘露特钠对精神行为异常的显著改善给她留下了深刻印象。她强调,上市后临床研究更贴近真实的临床用药环境,进一步确证了甘露特钠的疗效。特别值得一提的是,初治患者使用甘露特钠单药治疗的疗效优于联合SOC治疗的结果,令她感到十分惊喜。此外,张靖博士从肠道菌群和Aβ沉积的角度对研究结果进行了深入解读,这极大地增强了临床医生为早期患者开具甘露特钠单方治疗的信心。

吉林大学第一医院杨宇教授在临床实践中建议,对于首诊或轻度AD患者,应优选甘露特钠单药治疗,特别是从MCI阶段起单独使用甘露特钠,有助于预防疾病进一步恶化。SOC不耐受或疗效欠佳患者,应该转为甘露特钠单药治疗还是考虑联合使用,应基于每位患者的具体情况进行个体化治疗方案的制定。

天津医科大学第二医院杜艳芬教授指出,张靖博士的队列研究揭示了肠道菌群在主观认知下降(SCD)和遗忘型轻度认知障碍(aMCI)阶段已经发生了显著变化。基于这一发现以及杜怡峰教授团队正在积极推进甘露特钠对aMCI预防作用的队列研究,建议从aMCI阶段开始使用甘露特钠单药治疗,以期实现更为理想的预防效果。

首都医科大学附属北京天坛医院张巍教授在讨论环节结束后进行了总结。她指出,上市后临床研究结果显示,未用药患者使用甘露特钠单药治疗后的临床获益更为显著,并观察到病程逆转。张靖博士研究进一步发现,单药治疗提高肠道有益菌丰度,而联合用药增加条件致病菌丰度,这可能解释了两者疗效上的差异。此外,PET研究还显示甘露特钠能够降低Aβ负荷。因此,我们特别期待明年的两年随访结果,以进一步验证这些发现。

张巍教授强调,甘露特钠通过消除胶质细胞过度激活抑制神经炎症,同时使胶质细胞恢复稳态,发挥吞噬Aβ功能。肠道也被视为多种中枢神经系统疾病的潜在交汇点。因此在治疗AD这种全身性疾病时,需要采取一个整体观和系统性的治疗视角。甘露特钠作为一种整体观论治的药物,在针对AD复杂的病理机制中展现出了独特优势。展望未来,期待甘露特钠在治疗多种认知障碍性疾病方面积累更多丰富的数据和临床经验,从而进一步优化治疗方案,并显著提高患者的生活质量和临床结局。

论坛主席呼吁“团结一切可以团结的力量,为攻克阿尔茨海默病奋斗”

在活动接近尾声之际,两位大会主席——来自北京大学第一医院王荫华教授和山东省立医院杜怡峰教授,对嘉宾的分享和交流内容进行了言简意赅的总结。

北京大学第一医院王荫华教授

作为国际阿尔茨海默病协会(ADI)理事,中国老年保健协会阿尔茨海默病分会(ADC)终身创会主席,论坛主席北京大学第一医院王荫华教授,在论坛总结中强调,随着AD临床治疗新策略论坛的圆满落幕,本次盛会再次彰显了甘露特钠在推进AD治疗领域内的深远影响。Jeffrey Cummings教授的报告详尽地阐述了全球唯一靶向脑肠轴的AD药物甘露特钠的上市后临床研究中期分析数据。经过对2500例患者长期安全性监测和800例患者长期有效性和安全性评估,结果显示甘露特钠单药治疗能持续改善认知和生活能力。甘露特钠用药新策略在治疗轻到中度AD患者中显现出改善症状,甚至逆转病程的潜力。

张靖博士的讲座深入探讨了甘露特钠在单用和联用情况下与肠道菌群多样化和丰度之间的密切关系,再一次明确了甘露特钠重塑肠道菌群平衡,抑制神经炎症,减少脑内Aβ沉积,并最终改善认知功能的机制。随后的典型病例分享和讨论环节,进一步巩固了甘露特钠作为早期AD治疗首选地位,尤其是在改善情绪、睡眠和认知方面的卓越表现。王荫华教授再次向论坛主办方北京神经变性病学会和协办方绿谷医药科技表达由衷的感谢,并指出正是他们的不懈努力推动了AD治疗领域的这一重要进步。

王荫华教授诚挚地呼吁“国内外临床、基础及先进技术领域的同仁们,团结一切可以团结的力量,为攻克阿尔茨海默病奋斗,提供更加优质的药物、治疗方法和技术,为患者及其家人造福”。

山东省立医院杜怡峰教授

作为泰山学者特聘专家、国家重点研发计划首席专家、论坛共同主席山东省立医院杜怡峰教授在论坛总结中指出,本次论坛内容详尽且信息丰富,凸显了全球在AD治疗领域所面临的众多挑战。在如此艰难的环境下,任何一项研究的突破都是对AD治疗领域的重要贡献。甘露特钠作为全球唯一靶向脑肠轴的AD药物,在临床治疗中展现出的潜力和成果,无疑为临床医生、广大患者及家属带来了希望和信心。

对于新药研发而言,明确的作用靶点和疾病治疗阶段至关重要。甘露特钠在这两方面均表现出色。靶向脑肠轴机制在国内外均得到了一致认可。同时甘露特钠能够在AD早期小胶质细胞激活即炎症开始阶段发挥治疗作用,为甘露特钠在未来临床应用提供了强有力的支持。

杜怡峰教授对甘露特钠的未来充满信心,并期待随着临床研究的深入,其疗效和安全性将得到进一步确认。他感谢各位专家共同建设此学术交流平台,为大家提供了深入交流和探讨AD治疗新策略的机会。最后,他强调创新的重要性,并呼吁坚持创新,为AD治疗领域的发展注入新的活力。