胡曼智造与您分享细胞间的交流“信使”——细胞因子

摘要:细胞因子检测的未来必将是一片红海,这些临床应用你应该了解。

前言:

在我们的身体里,有一个神秘而强大的系统,它时刻保护着我们免受外界病原体的侵害。这个系统就是我们的免疫系统,它由众多免疫细胞组成,像一支训练有素的军队,时刻准备着抵御外敌。而在这支军队中,有一种神秘的力量在默默地发挥着作用,它就是细胞因子。

细胞因子概述

细胞因子由免疫细胞(如单核、巨噬细胞、T细胞、B细胞、NK细胞等)和某些非免疫细胞(内皮细胞、表皮细胞、纤维母细胞等)经刺激而合成、分泌的一类具有广泛生物学活性的小分子蛋白质,相当于人体内各类细胞间相互交流的“信使”。

其具有多种生物学功能,如调节细胞生长、分化成熟、功能维持、调节免疫应答、参与炎症反应、创伤愈合和肿瘤消长等。

细胞因子的检测目前广泛应用于感染、肾脏疾病、自身免疫性疾病、肿瘤及恶性血液病等疾病中,对于疾病的诊断、治疗时机判断、用药指导、疗效监测以及预警细胞因子风暴风险、提高患者治疗有效率等方面具有重要的临床意义。

细胞因子的分类及主要功能

根据细胞因子的主要功能,可分为以下几类:白细胞介素(ILs)、集落刺激因子(CSFs)、干扰素(IFNs)、肿瘤坏死因子(TNFs)、生长因子(GFs)、趋化因子(CK)。

其中既存在促炎因子,又存在抗炎因子。促炎因子通常调节免疫细胞的生长、活化、分化以及归巢至感染部位,旨在控制并根除细胞内病原体(包括病毒);抗炎细胞因子是一系列控制促炎细胞因子反应的免疫调节分子。

在感染的发展过程中,贯穿着促炎因子与抗炎因子的相互作用,对感染的发展方向与结局产生深远的影响。

细胞因子的临床应用价值

1、诊断早期感染,利于病情监控

窗口期缩短,助力早期诊断的实现,为治疗赢得宝贵时间;半衰期短暂,便于及时监测药效,确保治疗的有效性与安全性;与PCT、CRP形成互补,提升诊断的准确性,为精准治疗提供有力支撑。

注:在2017年发布的《感染相关生物标志物临床意义解读专家共识》中,已把IL-6作为感染相关的生物标志物之一。

2、有助于判断感染的类别

一项研究显示:IL-6、IL-10同时升高大于10倍,提示G-菌感染;IL-6升高2倍,IL-10升高倍增数小于10倍,提示G+菌感染;根据细胞因子谱类鉴别革兰氏菌指导抗生素使用治疗的有效率与广谱覆盖组接近,高达85%,而经验治疗组的治疗有效率仅60%。

3、预警细胞因子风暴

新冠期间,许多重症患者由于IL-6、IL-8、TNF-α、IFN-γ等细胞因子的大量失控释放,引起细胞因子风暴,导致患者出现凝血风暴,出现血栓、心梗和肺栓塞,导致呼吸衰竭、器官衰竭甚至死亡。

虽然目前IL-6为大家的重点关注细胞因子,但不应是唯一。细胞因子是一个巨大的调控网络,彼此互相协调,处于不断的动态变化中,随病程变化而变化。

因此,建议具有细胞因子风暴风险的患者,在入院及住院过程中,应进行细胞因子的联合检测。

4、评估机体炎症和免疫状态

重症患者可能存在三种炎症/免疫状态:SIRS(全身性炎症反应综合症)、CARS(拮抗性炎症反应综合症)、MARS(混合性拮抗反应综合症)。

当感染或其他原因导致机体炎症反应失衡时,若大量促炎性因子如 IL-1β、IL-6、IL-8、IL-12、IFN-γ、IFN-α及 TNF-α水平大幅升高,有发生全身炎症反应综合征-SIRS风险,此时机体炎症反应强烈,建议进行抗炎治疗为主;若内源性抗炎反应过强,IL-4、IL-10等抗炎因子大幅升高,则提示 CARS风险,此时机体的免疫功能比较弱,建议免疫增强治疗;若机体促炎因子和抗炎因子均大幅升高,则提示机体为混合性拮抗反应综合征,提示机体炎症反应强烈同时免疫功能低下,建议进行抗炎联合免疫增强治疗。

5、细胞因子与肿瘤

细胞因子是肿瘤微环境(TME)中信号传递的关键蛋白,具有多效性。在抗肿瘤方面,干扰素和TGF-β能够直接抑制肿瘤细胞生长,IFN-γ、IL-2、IL-12、IL-15等会增强淋巴细胞或骨髓细胞的细胞毒活性,进而抑制细胞生长;在促肿瘤方面,TGF-β、TNF、IL-1β、CXCL12等促进肿瘤细胞存活及增殖,TNF、IL-6等可以引起细胞因子调节作用紊乱、促进肿瘤炎症的发生,IL-10、IL-4、TGF-β等发生免疫抑制,TNF、IL-6和各种趋化因子还能促进血管生成。

有研究证实:IL-6、IL-10、IL-12轻度升高,且IL-2、TNF-α、IFN-γ显著降低,提示可能有早期肿瘤微环境进展。预警 PD-1治疗/CAR-T疗法不良反应细胞因子释放综合征(CRS)的发生。

6、细胞因子与自身免疫

噬血细胞综合症(HLH):HLH可能由自身免疫性疾病或恶性肿瘤导致的持续性抗原刺激引起,死亡率高。IL-2R是诊断标准之一(来自于《噬血细胞综合征诊治中国专家共识》)。此外,IFN-γ、IL-10、IL-6的轻度升高也可以区分HLH和感染,有助于HLH患者的治疗。

系统性红斑狼疮(SLE):SLE作为一种慢性自身免疫性疾病,会影响多个器官系统,包括但不限于皮肤、关节和肾脏。活动性SLE患者的细胞因子,包括IL-8、IL-18、IL-6、IFN-α,显著高于非活动性SLE患者。尤其是IL-6、IL-8,表现出比传统C3、C4、Anti-dsDNA更优异的灵敏度和特异性。

过敏性紫癜(HSP):大量研究显示,HSP患者炎症细胞因子失调,以IL-6、IL-8、TNF-α为主。当IL-6的截断值设置为7 pg/mL时,灵敏度和特异性可以达到78.0%和80.5%。而IL-8的变化会更大,是健康人基线水平的2-10倍。

7、细胞因子与哮喘、过敏性疾病及肺部疾病

一般情况,儿童的哮喘、过敏性鼻炎等过敏性疾病主要以体液免疫主要介导(IgE介导的I型过敏),IL-4和IL-5可促进IgE抗体分泌,加重过敏性疾病,监测IL-4和其他促炎因子水平,可评估病情和药效。

另外,促炎性细胞因子IL-6、IL-8、TNF-α等可促进慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺炎等气道炎症的进展,评估细胞因子水平变化,可评估上述疾病的病情进展和药效监测。

8、细胞因子与生殖医学

有研究证明,不明原因复发性流产患者多有Th1型细胞因子明显上升,Th2型细胞因子下降。也有文献报道,IL-22浓度的显著增高,可能与不明原因复发性流产具有一定相关性。

细胞因子试剂的主流检测方法优缺点

1、化学发光法

优点:该方法技术成熟稳定、灵敏度高、线性范围宽,能够实现短时间内高效完成单项检测。

缺点:无法进行多项目联检,且样本需求量较大,这使得它在应对大样本量测试时显得力不从心。

2、流式荧光法

优点:流式荧光法作为一种较新的检测方法,其少样本量实现多项目联检的优势脱颖而出,尤其在大样本量测试中,节省了时间和成本。

缺点:在灵敏度方面可能不如发光平台,且在多联检过程中可能引入的干扰问题也较难解决,这在一定程度上影响了其检测的准确性。

3、酶联免疫法

优点:该方法成熟稳定,灵敏度高,稳定性好。

缺点:反应时间相对较长,线性区间偏窄,检测效率较低,因此更多应用于科研领域。

细胞因子试剂上市情况与现状分享

1、国内热度高于国外

通过调查我们发现,对于细胞因子项目,除了IL-6,国外的厂家比较推崇,其余的项目几乎没有厂家在中国甚至CE拿证。目前只有西门子在中国拿了关于IL-1β、IL-2R、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α共6个项目的注册证,算是进军中国市场较早的细胞因子项目的公司。

而对于细胞因子组合项目的联检,似乎更是中国所独具的特色项目,我们很难在其他国家找到类似的打包检测。

从实际的临床角度看,目前新冠和脓毒血症证实了IL-6检测存在的意义,噬血细胞综合征明确了IL-2R检测的价值,但是对于其他细胞因子检测,虽然大家都在鼓吹各个指标的临床意义有多大,但并没有更多公认的专家共识来予以说明。只能说市场前景是有的,但是需要更多的临床实践来确认。

目前国内细胞因子检测主要就是两个派系,如热景生物这种磁微粒发光平台,目前已拿到了13个指标的注册证,分别是TNF-α、IFN-γ、IL-1β、IL-2、IL-2R、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12p70、IL-17A、IL-22;还有我们胡曼智造这种流式荧光平台,目前一般都是12项目联合检测,分别是TNF-α、IFN-α、IFN-γ、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12p70、IL-17。

2、虽然每个项目都有国际标准品,但各厂家检测情况并不统一

由于缺少国外试剂的参与,所以除了IL-6,其他项目似乎很难保持测试结果的一致性。虽然每个项目几乎都有国际标准品,但是从临床测试的数据来看,各个厂家测试结果偏离比较严重,很难评判到底哪个厂家测试值更准确,推断可能是各个厂家溯源链都进行的不是特别严苛。

我们知道,大部分细胞因子在常温放置是不可能稳定保存的,所以一般校准品都采用冻干的形式,可能是由于冻干过程中的损耗,或是流式平台这种复合质控的干扰,亦或是国际标准品稀释过程中引入的基质效应等原因,让试剂检测结果很难统一,临床判断产生困惑。

细胞因子检测试剂市场前景

虽然我们提到了,鉴于各个细胞因子组成了细胞间相互沟通和制约的一个复杂的网络,目前很多指标尚无疾病特异性指导,并且厂家之间的测试结果难以统一的问题,但是反过来思考,这对试剂厂家而言却又是一个巨大的先机。为什么这么说?

首先,检测指标指征的宽泛性,意味着细胞因子项目可以在各个科室进行检测,体量较大;再者,该检测领域尚无特别多的厂家进入,与常规检测项目相比,同质化不严重,市场前景比较开阔;并且,厂家测试结果的差异性,势必导致该领域标杆企业的出现,因此许多企业可以通过该产品树立自己的品牌形象;相信随着各领域专家共识的进一步落实,以及以流式荧光、单分子检测为代表的新兴技术的逐步成熟,细胞因子检测必将是一片红海。

今天的分享就到这里,希望对您有所启发。(想了解更多关于细胞因子检测试剂的信息,请搜索“胡曼智造”官方网站点击进行查询)

关于胡曼智造

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